Traduction libre<\/i><\/p>\n
5\u00a0juin 2024<\/p>\n
Tous ceux qui s\u2019int\u00e9ressent \u00e0 la science savent que nous sommes au c\u0153ur d\u2019une \u00ab\u00a0crise de la r\u00e9plication\u00a0\u00bb. En 2016, Nature<\/i> a publi\u00e9 un article qui commen\u00e7ait ainsi\u00a0:<\/p>\n
Plus de 70\u00a0% des chercheurs ont essay\u00e9 et \u00e9chou\u00e9 \u00e0 reproduire les exp\u00e9riences d\u2019un autre scientifique, et plus de la moiti\u00e9 n\u2019ont pas r\u00e9ussi \u00e0 reproduire leurs propres exp\u00e9riences [1].<\/p>\n
Un article plus r\u00e9cent, datant de 2024, publi\u00e9 dans le journal de l\u2019Institute for Policy Research (IPR), indique que\u00a0:<\/p>\n
Dans son sens le plus \u00e9l\u00e9mentaire, la crise de r\u00e9plication fait r\u00e9f\u00e9rence \u00e0 un sch\u00e9ma selon lequel des scientifiques sont incapables d\u2019obtenir les m\u00eames r\u00e9sultats que ceux trouv\u00e9s par des chercheurs pr\u00e9c\u00e9dents. Dans son acception la plus large, la crise menace l\u2019entreprise scientifique elle-m\u00eame, ce qui conduit \u00e0 s\u2019interroger non seulement sur les pratiques et les m\u00e9thodes de recherche, mais aussi sur la fiabilit\u00e9 m\u00eame des r\u00e9sultats scientifiques. C\u2019est ce que le chercheur en \u00e9ducation et statisticien Larry Hedges de l\u2019IPR a appel\u00e9 \u00ab\u00a0une crise existentielle\u00a0\u00bb pour la science [2].<\/p>\n
Une crise \u00ab\u00a0existentielle\u00a0\u00bb pour la science. Ce n\u2019est pas une exag\u00e9ration. Rien ne pourrait \u00eatre pire. Si nous ne pouvons pas nous fier aux r\u00e9sultats des \u00e9tudes ou des exp\u00e9riences, quelle que soit la mani\u00e8re dont elles sont r\u00e9alis\u00e9es, alors nous nous trouvons sur des sables mouvants.<\/p>\n
Oui, il y a toujours eu des erreurs dans l\u2019histoire de la science. Certaines sont honn\u00eates, d\u2019autres moins. Mais il semble que la direction du voyage soit toujours vers le bas. Avec la recherche m\u00e9dicale en t\u00eate de file.<\/p>\n
Quelle est la place des placebos dans ce contexte\u00a0?<\/b><\/span><\/p>\n Si vous vous sentez concern\u00e9 par les r\u00e9sultats d\u2019un essai clinique, vous voudrez peut-\u00eatre essayer de le reproduire. Cependant, dans le monde de la m\u00e9decine et de la recherche m\u00e9dicale, il existe deux obstacles de taille. L\u2019un est le co\u00fbt, l\u2019autre l\u2019\u00e9thique des essais contr\u00f4l\u00e9s par placebo.<\/p>\n Les essais m\u00e9dicaux \u00e0 grande \u00e9chelle men\u00e9s sur l\u2019efficacit\u00e9 et la s\u00e9curit\u00e9 des m\u00e9dicaments sont souvent \u00e9normes. Ils peuvent impliquer des dizaines de milliers de participants sur plusieurs ann\u00e9es. Les co\u00fbts sont exorbitants\u00a0:<\/p>\n Le co\u00fbt m\u00e9dian estim\u00e9 d\u2019un essai clinique pivot s\u2019\u00e9levait \u00e0 48\u00a0millions de dollars, avec un intervalle interquartile (IQR) de 20\u00a0millions \u00e0 102\u00a0millions de dollars. Dans l\u2019\u00e9tude Tufts de 2014, les chercheurs ont estim\u00e9 le co\u00fbt moyen d\u2019un essai de phase\u00a0III \u00e0 255\u00a0millions de dollars [3].<\/p>\n Vous voulez prouver qu\u2019un essai clinique \u00e9tait un non-sens \u00ab\u00a0non reproductible\u00a0\u00bb\u00a0? Il vous suffit de rassembler un quart de milliard de dollars et c\u2019est parti.<\/b><\/i> Faites-vous plaisir. Je ne fais que deviner, mais j\u2019ai l\u2019impression que vous aurez du mal \u00e0 r\u00e9unir le financement dont vous avez besoin. L\u2019entreprise pharmaceutique qui a r\u00e9alis\u00e9 l\u2019essai initial ne se montrera peut-\u00eatre pas non plus un ardent d\u00e9fenseur de votre cause.<\/p>\n Cependant, m\u00eame si vous r\u00e9ussissiez miraculeusement \u00e0 rassembler les fonds n\u00e9cessaires, vous ne seriez jamais autoris\u00e9 \u00e0 reproduire l\u2019essai. Comment cela se fait-il\u00a0? Parce que tout comit\u00e9 d\u2019\u00e9thique auquel vous vous adresseriez pour approuver votre \u00e9tude refuserait de le faire\u2026 instantan\u00e9ment.<\/p>\n Ils le font pour la simple raison que, si l\u2019efficacit\u00e9 d\u2019un m\u00e9dicament a d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 \u00ab\u00a0prouv\u00e9e\u00a0\u00bb dans le cadre d\u2019une \u00e9tude \u00e0 grande \u00e9chelle, il serait contraire \u00e0 l\u2019\u00e9thique de ne pas l\u2019administrer. Voici un extrait de l\u2019article The ethics of Placebo-controlled Trails\u00a0: Justifications m\u00e9thodologiques<\/a>\u00a0:<\/p>\n L\u2019utilisation de placebos comme contr\u00f4les dans les essais cliniques reste controvers\u00e9e. L\u2019analyse \u00e9thique et les directives \u00e9thiques internationales autorisent l\u2019utilisation de placebos comme contr\u00f4les dans les essais randomis\u00e9s lorsque cela est scientifiquement indiqu\u00e9 dans quatre cas\u00a0:<\/p>\n (1) lorsqu\u2019il n\u2019existe pas de traitement efficace prouv\u00e9 pour l\u2019affection \u00e9tudi\u00e9e\u00a0;<\/p>\n (2) lorsque le retrait de traitement pr\u00e9sente des risques n\u00e9gligeables pour les participants\u00a0;<\/p>\n (3) lorsque des raisons m\u00e9thodologiques imp\u00e9rieuses justifient l\u2019utilisation d\u2019un placebo et que le retrait du traitement ne pr\u00e9sente pas de risque de pr\u00e9judice grave pour les participants\u00a0; et, de mani\u00e8re plus controvers\u00e9e,<\/p>\n (4) Lorsqu\u2019il existe des raisons m\u00e9thodologiques imp\u00e9rieuses d\u2019utiliser un placebo, et que la recherche vise \u00e0 d\u00e9velopper des interventions pouvant \u00eatre mises en \u0153uvre dans la population dont sont issus les participants \u00e0 l\u2019essai et que l\u2019essai n\u2019exige pas des participants qu\u2019ils renoncent \u00e0 un traitement qu\u2019ils recevraient autrement [4].<\/p>\n En r\u00e9alit\u00e9, ces quatre cas sont \u00e0 peu pr\u00e8s identiques, mais formul\u00e9s diff\u00e9remment. Ce qu\u2019ils disent tous, en substance, c\u2019est qu\u2019il n\u2019est pas possible d\u2019organiser un essai o\u00f9 l\u2019on donne un placebo \u00e0 des personnes, alors qu\u2019il existe un traitement efficace connu. Le faire reviendrait, potentiellement, \u00e0 les nuire d\u00e9lib\u00e9r\u00e9ment.<\/p>\n Cas pratique\u00a0: les statines<\/b><\/span><\/p>\n L\u2019\u00e9tude 4\u00a0S (Scandinavian Simvastatin Survival Study<\/a>) [5] a \u00e9t\u00e9 publi\u00e9e en 1994. Elle a \u00e9t\u00e9 consid\u00e9r\u00e9e comme l\u2019essai pivot qui a \u00ab\u00a0prouv\u00e9\u00a0\u00bb que la simvastatine\/les statines r\u00e9duisait la mortalit\u00e9 globale\u00a0: chez les hommes \u00e2g\u00e9s de trente-cinq \u00e0 soixante-dix ans \u2014 avec une maladie cardiovasculaire d\u00e9j\u00e0 diagnostiqu\u00e9e \u2014 et un taux de cholest\u00e9rol total > 5,5\u00a0mmol\/l (213\u00a0mg\/dl).<\/p>\n (Il y avait une s\u00e9rie de crit\u00e8res d\u2019exclusion tels que\u00a0: la fibrillation auriculaire, les ant\u00e9c\u00e9dents d\u2019AVC, l\u2019insuffisance cardiaque, etc.\u00a0: fibrillation auriculaire, ant\u00e9c\u00e9dents d\u2019accident vasculaire c\u00e9r\u00e9bral, insuffisance cardiaque, etc.). Comme cette \u00e9tude a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e sur des personnes souffrant d\u2019une maladie cardiovasculaire connue, elle est d\u00e9sign\u00e9e comme une \u00e9tude de pr\u00e9vention \u00ab\u00a0secondaire\u00a0\u00bb. Vous essayez de pr\u00e9venir un deuxi\u00e8me \u00e9pisode de maladie cardiovasculaire. Principalement une nouvelle crise cardiaque ou un nouvel accident vasculaire c\u00e9r\u00e9bral.<\/p>\n Cela signifie qu\u2019apr\u00e8s la publication des r\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude 4\u00a0S, une \u00e9tude de pr\u00e9vention secondaire contr\u00f4l\u00e9e par placebo \u2014 utilisant la m\u00eame population ou une population tr\u00e8s similaire \u2014 ne pourra plus jamais \u00eatre r\u00e9alis\u00e9e. Il n\u2019est plus permis d\u2019avoir un groupe placebo, car cela serait consid\u00e9r\u00e9 comme contraire \u00e0 l\u2019\u00e9thique.<\/p>\n Oui, il est encore possible de r\u00e9aliser des \u00e9tudes sur la r\u00e9duction du cholest\u00e9rol dans le cadre de la pr\u00e9vention primaire, c\u2019est-\u00e0-dire chez des personnes qui ne sont pas connues pour souffrir d\u2019une maladie cardiovasculaire. Et plusieurs de ces \u00e9tudes ont d\u2019ailleurs \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9es au fil des ans. Il est \u00e9galement possible de r\u00e9aliser des \u00e9tudes sur des personnes dont le taux de cholest\u00e9rol est de plus en plus bas. Par exemple, l\u2019\u00e9tude JUPITER, qui a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e sur des participants pr\u00e9sentant des taux de cholest\u00e9rol normaux ou faibles, mais des taux plus \u00e9lev\u00e9s de marqueurs inflammatoires, tel que la prot\u00e9ine C-r\u00e9active\u00a0:<\/p>\n \u2026 nous avons \u00e9mis l\u2019hypoth\u00e8se que les personnes pr\u00e9sentant des taux \u00e9lev\u00e9s de prot\u00e9ine C-r\u00e9active de haute sensibilit\u00e9, mais ne souffrant pas d\u2019hyperlipid\u00e9mie (taux de cholest\u00e9rol normal\/faible) pourraient b\u00e9n\u00e9ficier d\u2019un traitement \u00e0 base de statines [6].<\/p>\n Ils ont toujours \u00e9t\u00e9 autoris\u00e9s \u00e0 le faire en tant qu\u2019\u00e9tude contr\u00f4l\u00e9e par placebo, car la prescription de statines \u00e0 des personnes ayant un taux de cholest\u00e9rol moyen ou faible ne faisait partie d\u2019aucune directive \u00e0 l\u2019\u00e9poque, et rien n\u2019indiquait que l\u2019administration d\u2019un placebo pouvait \u00eatre pr\u00e9judiciable \u00e0 la sant\u00e9 des patients.<\/p>\n En dehors de JUPITER, il a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 possible de r\u00e9aliser des \u00e9tudes sur des personnes diab\u00e9tiques ayant un taux de cholest\u00e9rol normal. Et c\u2019est ainsi que l\u2019on peut trouver de nouvelles populations \u00e0 \u00e9tudier.<\/p>\n Aujourd\u2019hui, pratiquement toutes les variations des taux de cholest\u00e9rol, et des sous-divisions du cholest\u00e9rol, dans toutes les populations imaginables ont \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9es. Mais \u00e0 chaque nouvelle \u00e9tude, sur chaque population diff\u00e9rente, une autre porte se ferme. Jusqu\u2019\u00e0 ce qu\u2019\u00e0 la fin, il ne reste plus aucune \u00e9tude contr\u00f4l\u00e9e par placebo \u00e0 r\u00e9aliser, sur aucune population.<\/p>\n Le cercle vicieux<\/b><\/span><\/p>\n L\u2019\u00e9tude 4\u00a0S a \u00e9t\u00e9 consid\u00e9r\u00e9e comme r\u00e9volutionnaire, avec des b\u00e9n\u00e9fices significatifs en termes de r\u00e9duction de la mortalit\u00e9 cardiovasculaire et globale. Elle a \u00e9t\u00e9 l\u2019\u00e9tude pivot sur les statines, qui a ouvert la voie aux statines (et \u00e0 la r\u00e9duction du cholest\u00e9rol en g\u00e9n\u00e9ral), qui sont devenues la classe de m\u00e9dicaments la plus prescrite de l\u2019histoire.<\/p>\n Cette \u00e9tude a rarement, voire jamais, \u00e9t\u00e9 remise en question. Elle repr\u00e9sente pratiquement les fondations solides sur lesquelles la grande citadelle de l\u2019abaissement du cholest\u00e9rol a \u00e9t\u00e9 construite. Je consid\u00e8re qu\u2019il s\u2019agit de l\u2019essai clinique le plus influent de l\u2019histoire de la m\u00e9decine. S\u2019il avait \u00e9chou\u00e9, je soup\u00e7onne que le monde n\u2019aurait plus jamais entendu parler de r\u00e9duction du cholest\u00e9rol ou de statines.<\/p>\n Je suis peut-\u00eatre coupable d\u2019une l\u00e9g\u00e8re exag\u00e9ration en faisant ces d\u00e9clarations, mais il est difficile de penser \u00e0 une \u00e9tude qui surpasse la 4\u00a0S en termes d\u2019impact sur le traitement m\u00e9dical. Elle a conduit \u00e0 la prescription de statines pour des centaines de millions de personnes au fil des ans. Peut-\u00eatre <\/b><\/i>m\u00eame <\/b><\/i>des milliards. Avec un b\u00e9n\u00e9fice d\u2019environ mille milliards de dollars pour l\u2019industrie pharmaceutique.<\/b><\/i><\/p>\n Et s\u2019il n\u2019\u00e9tait pas possible de la reproduire\u00a0? Apr\u00e8s tout\u00a0:<\/p>\n Plus de 70\u00a0% des chercheurs ont essay\u00e9 et \u00e9chou\u00e9 \u00e0 reproduire les exp\u00e9riences d\u2019un autre scientifique, et plus de la moiti\u00e9 n\u2019ont pas r\u00e9ussi \u00e0 reproduire leurs propres exp\u00e9riences [1].<\/p>\n Comme nous l\u2019avons expliqu\u00e9, la 4S ne pourra jamais \u00eatre reproduite, car une branche placebo dans un tel essai serait refus\u00e9e au motif que c\u2019est contraire \u00e0 l\u2019\u00e9thique. Nous devons donc croire que les r\u00e9sultats sont vrais. Nous n\u2019avons pas d\u2019autre choix.<\/p>\n C\u2019est l\u00e0 que r\u00e9side le cercle vicieux des essais contr\u00f4l\u00e9s par placebo. Une fois que vous avez \u00ab\u00a0r\u00e9ussi\u00a0\u00bb un essai, vous ne pouvez plus jamais essayer de le reproduire, pour prouver qu\u2019il \u00e9tait r\u00e9ellement vrai. Et o\u00f9 cela nous laisse-t-il exactement\u00a0?<\/p>\n R\u00e9f\u00e9rences\u00a0:<\/b><\/p>\n [1] 1,500 scientists lift the lid on reproducibility<\/a> (1\u00a0500 scientifiques l\u00e8vent le voile sur la reproductibilit\u00e9); Monya Baker\u00a0; Nature, 25\u00a0mai 2016.<\/p>\n [2] \u201cAn Existential Crisis\u201d for Science<\/a> (Une crise existentielle pour la science); Institute for Policy Research; 28\u00a0f\u00e9vrier 2024<\/p>\n [3] New Research Emerges to Challenge Steep Costs of Clinical Trials<\/a> (De nouvelles recherches \u00e9mergent pour remettre en question les co\u00fbts \u00e9lev\u00e9s des essais cliniques); Applied Clinical Trials; July 6, 2020.<\/p>\n [4] The Ethics of Placebo-controlled Trials: Methodological Justifications<\/a> (L\u2019\u00e9thique des essais contr\u00f4l\u00e9s par placebo\u00a0: Justifications m\u00e9thodologiques); Joseph Millum, Ph.D. et Christine Grady, R.N., Ph.D.\u00a0; Contemporary Clinical Trials; novembre 2013.<\/p>\n [5] Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)<\/a> (Essai randomis\u00e9 de r\u00e9duction du cholest\u00e9rol chez 4444\u00a0patients atteints de maladie coronarienne\u00a0: l\u2019\u00e9tude scandinave sur la survie avec la simvastatine [4 S]); The Lancet; November 19, 1994.<\/p>\n