{"id":20305,"date":"2024-11-16T22:48:28","date_gmt":"2024-11-16T21:48:28","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revue3emillenaire.com\/blog\/?p=20305"},"modified":"2024-11-16T23:04:33","modified_gmt":"2024-11-16T22:04:33","slug":"letude-4s-en-detail-par-malcolm-kendrick","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revue3emillenaire.com\/blog\/letude-4s-en-detail-par-malcolm-kendrick\/","title":{"rendered":"L\u2019\u00e9tude 4S en d\u00e9tail par Malcolm Kendrick"},"content":{"rendered":"

Pourquoi il est important que les essais contr\u00f4l\u00e9s par placebo ne puissent jamais \u00eatre reproduits<\/b><\/i><\/span><\/p>\n

13\u00a0novembre 2024<\/span><\/p>\n

Dans mon <\/span>dernier article<\/span><\/span>,<\/span><\/u><\/span><\/a> j\u2019ai soulign\u00e9 le probl\u00e8me croissant de la crise de la reproductibilit\u00e9 dans le domaine scientifique. De plus en plus souvent, lorsque des chercheurs tentent de reproduire des exp\u00e9riences ou des essais r\u00e9alis\u00e9s par d\u2019autres, elles n\u2019y parviennent pas. Pas toujours, mais dans la majorit\u00e9 des cas.<\/span><\/p>\n

C\u2019est un probl\u00e8me majeur, qui ne cesse de s\u2019aggraver, mais dans le domaine des essais m\u00e9dicaux contr\u00f4l\u00e9s par placebo, l\u2019obstacle de la r\u00e9plication est encore plus \u00e9lev\u00e9. En effet, une fois qu\u2019un essai contr\u00f4l\u00e9 par placebo a d\u00e9montr\u00e9 un b\u00e9n\u00e9fice significatif, il ne peut jamais \u00eatre reproduit. Il serait en effet contraire \u00e0 l\u2019\u00e9thique de refuser un traitement dont l\u2019efficacit\u00e9 vient d\u2019\u00eatre \u00ab\u00a0prouv\u00e9e\u00a0\u00bb.<\/span><\/p>\n

Appelleriez-vous cela un \u00ab\u00a0dilemme corn\u00e9lien (Catch\u00a022)\u00a0\u00bb ou une \u00ab\u00a0double indemnit\u00e9\u00a0\u00bb\u00a0? Ou le crime parfait\u00a0? Falsifiez vos recherches une fois, et elles ne pourront jamais \u00eatre r\u00e9fut\u00e9es. Ou, pour \u00eatre plus charitable, si vos r\u00e9sultats sont erron\u00e9s, personne ne pourra jamais prouver le contraire. Vos r\u00e9sultats resteront ind\u00e9finiment valables.<\/span><\/p>\n

Que faire si l\u2019on soup\u00e7onne qu\u2019un essai contr\u00f4l\u00e9 par placebo contient des erreurs significatives\u00a0? \u00c9tant donn\u00e9 l\u2019impossibilit\u00e9 de r\u00e9p\u00e9ter l\u2019\u00e9tude, la seule chose qui reste \u00e0 faire est de rechercher des erreurs ou des anomalies \u00e9videntes. Il faut toujours garder \u00e0 l\u2019esprit que rien ne peut \u00eatre prouv\u00e9 sans l\u2019ombre d\u2019un doute, \u00e0 moins de trouver un moyen de refaire l\u2019\u00e9tude.<\/span><\/p>\n

C\u2019est dans cet esprit que je vais remonter dans le temps pour examiner plus en d\u00e9tail l\u2019\u00e9tude 4S (<\/span>Scandinavian Simvastatin Survival Study<\/span><\/a><\/span>). Le choix de cet essai particulier s\u2019explique par plusieurs raisons.<\/span><\/p>\n

Tout d\u2019abord, parce que l\u2019\u00e9tude 4S est l\u2019essai sur les statines le plus influent et le plus important jamais r\u00e9alis\u00e9. Elle a pratiquement jet\u00e9 les bases pour que les statines deviennent la classe de m\u00e9dicaments la plus prescrite de tous les temps. Deuxi\u00e8mement, elle a montr\u00e9, de loin, le plus grand b\u00e9n\u00e9fice des statines dans toutes les \u00e9tudes contr\u00f4l\u00e9es par placebo.<\/span><\/p>\n

Elle a \u00e9t\u00e9 publi\u00e9e il y a plus de trente ans et n\u2019a jamais \u00e9t\u00e9 s\u00e9rieusement remise en question. Bien qu\u2019elle contienne au moins une anomalie tr\u00e8s \u00e9trange. Pour laquelle je n\u2019ai jamais pu trouver d\u2019explication. Et plus je l\u2019examine, plus l\u2019anomalie devient \u00e9trange. Afin d\u2019expliquer pleinement pourquoi il s\u2019agit d\u2019une anomalie, je dois \u00e9tablir un certain contexte.<\/span><\/p>\n

L\u2019effet imm\u00e9diat des statines \u2014 dans toutes les autres \u00e9tudes<\/span><\/span><\/h3>\n

Les statines ont fait l\u2019objet de tr\u00e8s nombreuses \u00e9tudes. Des centaines. Elles ne sont pas toutes directement comparables, loin de l\u00e0. Certaines ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9es \u00e0 l\u2019aide de placebos, d\u2019autres ont compar\u00e9 une statine \u00e0 une autre. D\u2019autres encore ont compar\u00e9 une forte dose \u00e0 une faible dose de la m\u00eame statine. Quelques-unes ont \u00e9t\u00e9 men\u00e9es chez des patients \u00e0 haut risque, d\u2019autres ont examin\u00e9 les effets des statines chez les patients atteints de diab\u00e8te.<\/span><\/p>\n

Tout cela rend la comparaison entre les \u00e9tudes quelque peu d\u00e9licate, car il s\u2019agit de populations diff\u00e9rentes et de conceptions d\u2019essais diff\u00e9rentes. Toutefois, tous les essais sur les statines (pour lesquels les donn\u00e9es ont \u00e9t\u00e9 rendues disponibles) ont permis de d\u00e9gager une conclusion coh\u00e9rente, \u00e0 savoir que le b\u00e9n\u00e9fice de la prise de statines appara\u00eet presque imm\u00e9diatement.<\/span><\/p>\n

Vous trouverez ci-dessous la courbe de survie cumulative de l\u2019\u00e9tude \u00ab\u00a0<\/span>mortality across all age groups of individuals with significant coronary disease, including very elderly patients<\/a> (La mortalit\u00e9 dans tous les groupes d\u2019\u00e2ge des individus atteints de maladie coronarienne significative, y compris chez les patients tr\u00e8s \u00e2g\u00e9s)\u00a0\u00bb<\/span><\/span> publi\u00e9e dans le <\/span>Journal of the American college of cardiology<\/i><\/span>.<\/span><\/p>\n

\"\"<\/a><\/p>\n

Oubliez, pour l\u2019instant, les taux de survie eux-m\u00eames. Je voudrais plut\u00f4t que vous vous concentriez sur le fait que les courbes de survie se s\u00e9parent tr\u00e8s t\u00f4t. Les personnes qui ne prenaient pas de statines ont commenc\u00e9 \u00e0 mourir \u00e0 un rythme plus \u00e9lev\u00e9 d\u00e8s le premier jour, pratiquement. (Les courbes se rejoignent ensuite avant qu\u2019il n\u2019y ait, pendant une p\u00e9riode de trois ans, pas une seule personne prenant des statines qui d\u00e9c\u00e8de….). Un sujet \u00e0 aborder une autre fois peut-\u00eatre, o\u00f9 nous pourrons discuter du biais massif inh\u00e9rent \u00e0 cette \u00e9tude et \u00e0 d\u2019autres \u00e9tudes de ce type).<\/span><\/p>\n

Bien que cette \u00e9tude porte \u00e0 peu pr\u00e8s sur le m\u00eame type de population que l\u2019\u00e9tude 4S, ce n\u2019\u00e9tait pas une \u00e9tude randomis\u00e9e contr\u00f4l\u00e9e par placebo. Elle a plut\u00f4t examin\u00e9 l\u2019impact des statines par rapport \u00e0 l\u2019absence de statines sur diff\u00e9rents groupes d\u2019\u00e2ge souffrant d\u2019une maladie cardiovasculaire importante. Le graphique couvre les personnes \u00e2g\u00e9es de soixante-cinq \u00e0 soixante-dix-neuf ans. En bref, c\u2019est similaire \u00e0 l\u2019\u00e9tude 4S, bien que ce ne soit pas exactement la m\u00eame chose.<\/span><\/p>\n

Vous trouverez ci-dessous un autre graphique de \u00ab\u00a0survie\u00a0\u00bb, qui <\/span>compare \u00e0<\/span><\/span> nouveau <\/span><\/u><\/span>les statines \u00e0 l\u2019absence de statines<\/span><\/span><\/a>. L\u2019\u00e9chelle utilis\u00e9e ici est en mois, et non en jours ou en ann\u00e9es. Ce graphique est \u00e9galement pr\u00e9sent\u00e9 \u00ab\u00a0\u00e0 l\u2019envers\u00a0\u00bb, la mortalit\u00e9 augmentant progressivement plut\u00f4t que la survie diminuant. Personne ne pr\u00e9sente jamais les donn\u00e9es de la m\u00eame mani\u00e8re ni sur le m\u00eame groupe de personnes. (Ce groupe pr\u00e9sentait un risque tr\u00e8s \u00e9lev\u00e9, il s\u2019agissait de patients sous dialyse ayant subi une crise cardiaque, ce qui explique qu\u2019environ 50\u00a0% d\u2019entre eux \u00e9taient d\u00e9c\u00e9d\u00e9s apr\u00e8s quatre ans).<\/span><\/p>\n

\"\"<\/a><\/p>\n

Comme pr\u00e9c\u00e9demment, on observe une s\u00e9paration rapide de la mortalit\u00e9 globale, avec une divergence claire apparaissant vers trois mois. \u00c0 douze mois, les lignes de mortalit\u00e9 sont aussi \u00e9loign\u00e9es que possible l\u2019une de l\u2019autre.<\/span><\/p>\n

Vous trouverez ci-dessous une autre \u00e9tude portant sur l\u2019<\/span>incidence cumulative des maladies coronariennes<\/span><\/a><\/span> (crises cardiaques) et des accidents vasculaires c\u00e9r\u00e9braux chez les hommes et les femmes prenant des statines ou n\u2019en prenant pas. Une fois de plus, la s\u00e9paration commence imm\u00e9diatement. Les lignes en pointill\u00e9 repr\u00e9sentent les personnes prenant le placebo.<\/span><\/p>\n

\"\"<\/a><\/p>\n

Voici maintenant deux autres graphiques, le premier provenant de l\u2019<\/span>\u00e9tude JUPITER<\/span><\/a><\/span>, qui a eu une grande influence. Dans cette \u00e9tude, le taux de mortalit\u00e9 \u00e9tait faible, car il s\u2019agissait d\u2019une \u00e9tude de pr\u00e9vention primaire (pas de maladie cardiovasculaire connue auparavant, c\u2019est-\u00e0-dire pas d\u2019accident vasculaire c\u00e9r\u00e9bral ou d\u2019infarctus dans le pass\u00e9). L\u2019axe des x couvre quatre ann\u00e9es. L\u2019axe des x couvre quatre ann\u00e9es (l\u2019axe des y augmente en centi\u00e8mes de pour cent).<\/span><\/p>\n

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 <\/p>\n

Le graphique suivant porte sur la <\/span>mortalit\u00e9 apr\u00e8s l\u2019insertion d\u2019un stent<\/span><\/a><\/span> (intervention percutan\u00e9e PCI). Comme vous pouvez le constater, le b\u00e9n\u00e9fice de la statine appara\u00eet apr\u00e8s quelques jours, atteignant une signification statistique apr\u00e8s moins d\u2019un mois.<\/span><\/p>\n

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Ces \u00e9tudes et ces graphiques portent sur des populations diff\u00e9rentes, pr\u00e9sentant des risques tr\u00e8s diff\u00e9rents de d\u00e9c\u00e8s cardiovasculaire et\/ou global. Cependant, une chose ressort\u00a0: le b\u00e9n\u00e9fice de la prise de statines appara\u00eet presque imm\u00e9diatement. Souvent en quelques jours.<\/span><\/p>\n

Je tiens \u00e0 pr\u00e9ciser que ces cinq \u00e9tudes ne sont pas des exceptions. Le m\u00eame effet est observ\u00e9 dans presque toutes les \u00e9tudes sur les statines \u2014 lorsque de tels graphiques de survie ont \u00e9t\u00e9 publi\u00e9s.<\/span><\/p>\n

Pourquoi est-ce important\u00a0?<\/span><\/p>\n

Un peu plus de contexte suppl\u00e9mentaire \u2014 Comment les statines sont cens\u00e9es fonctionner.<\/span><\/span><\/h3>\n

La raison d\u2019\u00eatre des statines, en tant que classe de m\u00e9dicaments, est qu\u2019elles ont \u00e9t\u00e9 trouv\u00e9es efficaces pour r\u00e9duire les taux de lipoprot\u00e9ines de faible densit\u00e9 (LDL). Cette action est souvent appel\u00e9e, \u00e0 tort, r\u00e9duction du \u00ab\u00a0cholest\u00e9rol\u00a0\u00bb. Les deux termes sont souvent utilis\u00e9s de mani\u00e8re interchangeable, ce qui ne fait que compliquer les choses.<\/span><\/p>\n

On pense que les lipoprot\u00e9ines de faible densit\u00e9 sortent de la circulation sanguine et p\u00e9n\u00e8trent dans la paroi art\u00e9rielle, o\u00f9 elles s\u2019agglutinent, provoquant des \u00e9paississements et des r\u00e9tr\u00e9cissements appel\u00e9s plaques d\u2019ath\u00e9rome \u2014 \u00e9galement connues sous le nom d\u2019ath\u00e9roscl\u00e9rose. Cette \u00ab\u00a0maladie\u00a0\u00bb porte de nombreux autres noms interchangeables.<\/span><\/p>\n

L\u2019id\u00e9e qui sous-tend les essais sur les statines est que plus le taux de LDL est \u00e9lev\u00e9, plus les d\u00e9p\u00f4ts se produiraient rapidement. Par cons\u00e9quent, si l\u2019on abaisse le taux de LDL, les d\u00e9p\u00f4ts ralentissent et la progression de l\u2019ath\u00e9roscl\u00e9rose (\u00e9paississement et r\u00e9tr\u00e9cissement des art\u00e8res) est \u00e9galement ralentie, voire stopp\u00e9e.<\/span><\/p>\n

Compte tenu du m\u00e9canisme d\u2019action propos\u00e9, on ne s\u2019attendrait certainement pas \u00e0 observer un effet b\u00e9n\u00e9fique imm\u00e9diat sur les crises cardiaques et les accidents vasculaires c\u00e9r\u00e9braux, car on sait que l\u2019ath\u00e9roscl\u00e9rose met des dizaines d\u2019ann\u00e9es \u00e0 se d\u00e9velopper. Et ce n\u2019est qu\u2019une fois qu\u2019elle s\u2019est d\u00e9velopp\u00e9e qu\u2019elle entra\u00eene des crises cardiaques et des accidents vasculaires c\u00e9r\u00e9braux. Pour citer <\/span>l\u2019<\/i><\/span>American Journal of Medicine<\/i><\/span><\/a><\/span>:<\/i><\/span><\/p>\n

\u00ab\u00a0L\u2019ath\u00e9roscl\u00e9rose se d\u00e9veloppe sur une p\u00e9riode de 50\u00a0ans, d\u00e9butant d\u00e8s l\u2019adolescence\u00a0\u00bb.<\/span><\/p>\n

Et d\u2019<\/span>apr\u00e8s le<\/span> papier du 4S lui-m\u00eame\u00a0:<\/span><\/p>\n

\u00ab\u00a0La progression des l\u00e9sions coronariennes ath\u00e9roscl\u00e9rotiques pr\u00e9dit clairement les \u00e9v\u00e9nements coronariens ult\u00e9rieurs\u00a0\u00bb.<\/span><\/p>\n

Si l\u2019on ralentit ou arr\u00eate le d\u00e9p\u00f4t de LDL dans le groupe statine d\u2019un essai clinique, il est clair qu\u2019il faudra un certain temps avant que cela ne se traduise par une diff\u00e9rence mesurable dans les \u00ab\u00a0\u00e9v\u00e9nements coronariens\u00a0\u00bb. Combien de temps\u00a0?… des ann\u00e9es peut-\u00eatre.<\/span><\/p>\n

Cependant, comme nous venons de le voir, les statines ont un effet b\u00e9n\u00e9fique imm\u00e9diat. Qu\u2019est-ce que cela signifie\u00a0? Cela signifie que les statines doivent avoir d\u2019autres effets qui agissent beaucoup plus rapidement. Ou, pour le dire autrement, les statines ne se contentent pas d\u2019abaisser le taux de LDL, elles accomplissent de nombreuses autres actions en parall\u00e8le. Certaines d\u2019entre elles, voire toutes, sont potentiellement b\u00e9n\u00e9fiques. (Le terme technique pour ce type d\u2019action, avec n\u2019importe quel m\u00e9dicament, est <\/span>celui d\u2019<\/span>\u00ab\u00a0effets pl\u00e9iotropes\u00a0\u00bb\u00a0: des actions <\/span>qu\u2019<\/span>un m\u00e9dicament exerce en plus de son m\u00e9canisme d\u2019action principal).<\/span><\/p>\n

Commen\u00e7ons par examiner une action protectrice potentielle. Les statines poss\u00e8dent de puissants agents anticoagulants (elles ralentissent ou emp\u00eachent la coagulation du sang). Voici un extrait de l\u2019article \u00ab\u00a0<\/span>Statins effects on blood clotting, a review<\/a>\u00a0\u00bb<\/span><\/span>.<\/span><\/p>\n

\u00ab\u00a0Des \u00e9tudes exp\u00e9rimentales indiquent que les statines modifient la coagulation sanguine \u00e0 diff\u00e9rents niveaux. <\/span>Les statines produisent des effets anticoagulants <\/b><\/span><\/strong>en<\/span><\/strong> r\u00e9duisant l\u2019expression du facteur tissulaire et en augmentant l\u2019expression de la thrombomoduline endoth\u00e9liale, ce qui entra\u00eene une r\u00e9duction de la production de thrombine. Les statines alt\u00e8rent le clivage du fibrinog\u00e8ne et r\u00e9duisent la production de thrombine\u00a0\u00bb.<\/span><\/p>\n

Il existe de nombreux autres effets b\u00e9n\u00e9fiques des statines, qui pourraient \u00e9galement apporter un b\u00e9n\u00e9fice rapide.<\/span><\/p>\n

Les statines sont\u00a0:<\/span><\/p>\n