Traduction libre
5 juin 2024
Tous ceux qui s’intéressent à la science savent que nous sommes au cœur d’une « crise de la réplication ». En 2016, Nature a publié un article qui commençait ainsi :
Plus de 70 % des chercheurs ont essayé et échoué à reproduire les expériences d’un autre scientifique, et plus de la moitié n’ont pas réussi à reproduire leurs propres expériences [1].
Un article plus récent, datant de 2024, publié dans le journal de l’Institute for Policy Research (IPR), indique que :
Dans son sens le plus élémentaire, la crise de réplication fait référence à un schéma selon lequel des scientifiques sont incapables d’obtenir les mêmes résultats que ceux trouvés par des chercheurs précédents. Dans son acception la plus large, la crise menace l’entreprise scientifique elle-même, ce qui conduit à s’interroger non seulement sur les pratiques et les méthodes de recherche, mais aussi sur la fiabilité même des résultats scientifiques. C’est ce que le chercheur en éducation et statisticien Larry Hedges de l’IPR a appelé « une crise existentielle » pour la science [2].
Une crise « existentielle » pour la science. Ce n’est pas une exagération. Rien ne pourrait être pire. Si nous ne pouvons pas nous fier aux résultats des études ou des expériences, quelle que soit la manière dont elles sont réalisées, alors nous nous trouvons sur des sables mouvants.
Oui, il y a toujours eu des erreurs dans l’histoire de la science. Certaines sont honnêtes, d’autres moins. Mais il semble que la direction du voyage soit toujours vers le bas. Avec la recherche médicale en tête de file.
Quelle est la place des placebos dans ce contexte ?
Si vous vous sentez concerné par les résultats d’un essai clinique, vous voudrez peut-être essayer de le reproduire. Cependant, dans le monde de la médecine et de la recherche médicale, il existe deux obstacles de taille. L’un est le coût, l’autre l’éthique des essais contrôlés par placebo.
Les essais médicaux à grande échelle menés sur l’efficacité et la sécurité des médicaments sont souvent énormes. Ils peuvent impliquer des dizaines de milliers de participants sur plusieurs années. Les coûts sont exorbitants :
Le coût médian estimé d’un essai clinique pivot s’élevait à 48 millions de dollars, avec un intervalle interquartile (IQR) de 20 millions à 102 millions de dollars. Dans l’étude Tufts de 2014, les chercheurs ont estimé le coût moyen d’un essai de phase III à 255 millions de dollars [3].
Vous voulez prouver qu’un essai clinique était un non-sens « non reproductible » ? Il vous suffit de rassembler un quart de milliard de dollars et c’est parti. Faites-vous plaisir. Je ne fais que deviner, mais j’ai l’impression que vous aurez du mal à réunir le financement dont vous avez besoin. L’entreprise pharmaceutique qui a réalisé l’essai initial ne se montrera peut-être pas non plus un ardent défenseur de votre cause.
Cependant, même si vous réussissiez miraculeusement à rassembler les fonds nécessaires, vous ne seriez jamais autorisé à reproduire l’essai. Comment cela se fait-il ? Parce que tout comité d’éthique auquel vous vous adresseriez pour approuver votre étude refuserait de le faire… instantanément.
Ils le font pour la simple raison que, si l’efficacité d’un médicament a déjà été « prouvée » dans le cadre d’une étude à grande échelle, il serait contraire à l’éthique de ne pas l’administrer. Voici un extrait de l’article The ethics of Placebo-controlled Trails : Justifications méthodologiques :
L’utilisation de placebos comme contrôles dans les essais cliniques reste controversée. L’analyse éthique et les directives éthiques internationales autorisent l’utilisation de placebos comme contrôles dans les essais randomisés lorsque cela est scientifiquement indiqué dans quatre cas :
(1) lorsqu’il n’existe pas de traitement efficace prouvé pour l’affection étudiée ;
(2) lorsque le retrait de traitement présente des risques négligeables pour les participants ;
(3) lorsque des raisons méthodologiques impérieuses justifient l’utilisation d’un placebo et que le retrait du traitement ne présente pas de risque de préjudice grave pour les participants ; et, de manière plus controversée,
(4) Lorsqu’il existe des raisons méthodologiques impérieuses d’utiliser un placebo, et que la recherche vise à développer des interventions pouvant être mises en œuvre dans la population dont sont issus les participants à l’essai et que l’essai n’exige pas des participants qu’ils renoncent à un traitement qu’ils recevraient autrement [4].
En réalité, ces quatre cas sont à peu près identiques, mais formulés différemment. Ce qu’ils disent tous, en substance, c’est qu’il n’est pas possible d’organiser un essai où l’on donne un placebo à des personnes, alors qu’il existe un traitement efficace connu. Le faire reviendrait, potentiellement, à les nuire délibérément.
Cas pratique : les statines
L’étude 4 S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) [5] a été publiée en 1994. Elle a été considérée comme l’essai pivot qui a « prouvé » que la simvastatine/les statines réduisait la mortalité globale : chez les hommes âgés de trente-cinq à soixante-dix ans — avec une maladie cardiovasculaire déjà diagnostiquée — et un taux de cholestérol total > 5,5 mmol/l (213 mg/dl).
(Il y avait une série de critères d’exclusion tels que : la fibrillation auriculaire, les antécédents d’AVC, l’insuffisance cardiaque, etc. : fibrillation auriculaire, antécédents d’accident vasculaire cérébral, insuffisance cardiaque, etc.). Comme cette étude a été réalisée sur des personnes souffrant d’une maladie cardiovasculaire connue, elle est désignée comme une étude de prévention « secondaire ». Vous essayez de prévenir un deuxième épisode de maladie cardiovasculaire. Principalement une nouvelle crise cardiaque ou un nouvel accident vasculaire cérébral.
Cela signifie qu’après la publication des résultats de l’étude 4 S, une étude de prévention secondaire contrôlée par placebo — utilisant la même population ou une population très similaire — ne pourra plus jamais être réalisée. Il n’est plus permis d’avoir un groupe placebo, car cela serait considéré comme contraire à l’éthique.
Oui, il est encore possible de réaliser des études sur la réduction du cholestérol dans le cadre de la prévention primaire, c’est-à-dire chez des personnes qui ne sont pas connues pour souffrir d’une maladie cardiovasculaire. Et plusieurs de ces études ont d’ailleurs été réalisées au fil des ans. Il est également possible de réaliser des études sur des personnes dont le taux de cholestérol est de plus en plus bas. Par exemple, l’étude JUPITER, qui a été réalisée sur des participants présentant des taux de cholestérol normaux ou faibles, mais des taux plus élevés de marqueurs inflammatoires, tel que la protéine C-réactive :
… nous avons émis l’hypothèse que les personnes présentant des taux élevés de protéine C-réactive de haute sensibilité, mais ne souffrant pas d’hyperlipidémie (taux de cholestérol normal/faible) pourraient bénéficier d’un traitement à base de statines [6].
Ils ont toujours été autorisés à le faire en tant qu’étude contrôlée par placebo, car la prescription de statines à des personnes ayant un taux de cholestérol moyen ou faible ne faisait partie d’aucune directive à l’époque, et rien n’indiquait que l’administration d’un placebo pouvait être préjudiciable à la santé des patients.
En dehors de JUPITER, il a également été possible de réaliser des études sur des personnes diabétiques ayant un taux de cholestérol normal. Et c’est ainsi que l’on peut trouver de nouvelles populations à étudier.
Aujourd’hui, pratiquement toutes les variations des taux de cholestérol, et des sous-divisions du cholestérol, dans toutes les populations imaginables ont été étudiées. Mais à chaque nouvelle étude, sur chaque population différente, une autre porte se ferme. Jusqu’à ce qu’à la fin, il ne reste plus aucune étude contrôlée par placebo à réaliser, sur aucune population.
Le cercle vicieux
L’étude 4 S a été considérée comme révolutionnaire, avec des bénéfices significatifs en termes de réduction de la mortalité cardiovasculaire et globale. Elle a été l’étude pivot sur les statines, qui a ouvert la voie aux statines (et à la réduction du cholestérol en général), qui sont devenues la classe de médicaments la plus prescrite de l’histoire.
Cette étude a rarement, voire jamais, été remise en question. Elle représente pratiquement les fondations solides sur lesquelles la grande citadelle de l’abaissement du cholestérol a été construite. Je considère qu’il s’agit de l’essai clinique le plus influent de l’histoire de la médecine. S’il avait échoué, je soupçonne que le monde n’aurait plus jamais entendu parler de réduction du cholestérol ou de statines.
Je suis peut-être coupable d’une légère exagération en faisant ces déclarations, mais il est difficile de penser à une étude qui surpasse la 4 S en termes d’impact sur le traitement médical. Elle a conduit à la prescription de statines pour des centaines de millions de personnes au fil des ans. Peut-être même des milliards. Avec un bénéfice d’environ mille milliards de dollars pour l’industrie pharmaceutique.
Et s’il n’était pas possible de la reproduire ? Après tout :
Plus de 70 % des chercheurs ont essayé et échoué à reproduire les expériences d’un autre scientifique, et plus de la moitié n’ont pas réussi à reproduire leurs propres expériences [1].
Comme nous l’avons expliqué, la 4S ne pourra jamais être reproduite, car une branche placebo dans un tel essai serait refusée au motif que c’est contraire à l’éthique. Nous devons donc croire que les résultats sont vrais. Nous n’avons pas d’autre choix.
C’est là que réside le cercle vicieux des essais contrôlés par placebo. Une fois que vous avez « réussi » un essai, vous ne pouvez plus jamais essayer de le reproduire, pour prouver qu’il était réellement vrai. Et où cela nous laisse-t-il exactement ?
Références :
[1] 1,500 scientists lift the lid on reproducibility (1 500 scientifiques lèvent le voile sur la reproductibilité); Monya Baker ; Nature, 25 mai 2016.
[2] “An Existential Crisis” for Science (Une crise existentielle pour la science); Institute for Policy Research; 28 février 2024
[3] New Research Emerges to Challenge Steep Costs of Clinical Trials (De nouvelles recherches émergent pour remettre en question les coûts élevés des essais cliniques); Applied Clinical Trials; July 6, 2020.
[4] The Ethics of Placebo-controlled Trials: Methodological Justifications (L’éthique des essais contrôlés par placebo : Justifications méthodologiques); Joseph Millum, Ph.D. et Christine Grady, R.N., Ph.D. ; Contemporary Clinical Trials; novembre 2013.
[5] Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) (Essai randomisé de réduction du cholestérol chez 4444 patients atteints de maladie coronarienne : l’étude scandinave sur la survie avec la simvastatine [4 S]); The Lancet; November 19, 1994.
[6] Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein (Rosuvastatine pour prévenir les événements vasculaires chez les hommes et les femmes avec une protéine C-réactive élevée); Paul M Ridker, MD et. al ; The New England Journal of Medicine; November 20, 2008.
Texte original : https://brokenscience.org/research-manipulation-part-ix-the-replication-crisis-and-where-placebos-fit-in/