Traduction libre
21 février 2024
Dans les articles précédents (1, 2, 3, 4), j’ai analysé l’étude FOURIER en détail, et je vais continuer à le faire ici. Non pas parce que ce document de recherche représente une étrange aberration — le pire, du pire, de la pire recherche de tous les temps — mais parce qu’il s’agit d’une excellente étude de cas. Il offre une fenêtre claire sur le monde obscur de la recherche médicale d’aujourd’hui.
Jusqu’à présent, j’ai utilisé FOURIER pour mettre en évidence les problèmes liés aux critères d’évaluation combinés ou composites et la manière dont ils peuvent, au mieux, être utilisés pour démontrer les avantages d’un essai clinique, alors qu’il n’y en a eu que peu ou pas du tout, et, au pire, pour dissimuler les effets néfastes.
Cette forme de manipulation de la recherche est si courante qu’elle échappe même entre les mailles des filets des revues aussi « respectées » que le New England Journal of Medicine (NEJM), qui a le facteur d’impact le plus élevé de toutes les revues médicales du monde. Par facteur d’impact, j’entends, en bref, la fréquence à laquelle une revue est citée et référencée.
Dans une revue aussi prestigieuse, on pourrait espérer qu’elle mette un terme à l’utilisation de critères d’évaluation composites. Ou au moins qu’elle mette un peu d’ordre dans tout cela. Mais non, pas le moins du monde. Je suis loin d’être le seul à m’inquiéter à ce sujet. Voici le résumé d’un article du Journal of Clinical Epidemiology intitulé « composite endpoints (critères d’évaluation composites [1]) ».
Les études combinent souvent plusieurs événements, par exemple le décès, l’infarctus du myocarde ou l’accident vasculaire cérébral, en un seul résultat. C’est ce qu’on appelle un critère d’évaluation composite. Les critères d’évaluation composites facilitent les essais en réduisant la taille de l’échantillon ou la période de suivi nécessaire pour démontrer l’efficacité d’une intervention.
Toutefois, l’interprétation des résultats des critères d’évaluation composites peut prêter à confusion. Pour éviter des conclusions trompeuses sur l’efficacité d’une intervention, il est important que les lecteurs des études rapportant un critère composite s’assurent que l’importance clinique, la fréquence des événements et l’effet de l’intervention sur chaque composante du critère composite sont similaires.
Au moins, on peut dire que les critères d’évaluation composites sont bien en évidence. Du moins, c’est le cas pour ceux qui ont joué assez longtemps au jeu de la manipulation des données. Mais il existe d’autres jeux, plus profonds, qui sont bien mieux cachés.
Parfois, on ne sait qu’elles existent qu’en remarquant les effets de distorsion qu’elles ont sur les données environnantes. C’est ainsi que l’orbite erratique de Neptune a révélé l’existence d’une autre planète, encore invisible, Pluton. [Qui, je le sais, n’est officiellement plus une planète].
Pour tenter d’appréhender ces problèmes « invisibles », il faut se pencher sur les données elles-mêmes. Alors, accrochez-vous à votre chapeau pour un nouveau tour d’horizon des statistiques médicales.
Il est temps de réduire les données à leurs éléments constitutifs
Pour commencer, je reviens sur les chiffres des décès cardiovasculaires de l’étude FOURIER. Juste pour vous rappeler ce qu’ils étaient.
Décès cardiovasculaires dans le groupe Repatha = 251
Décès cardiovasculaires dans le groupe placebo = 240
Le fait qu’il y ait eu plus de décès d’origine cardiovasculaire dans le groupe traitement/Repatha aurait dû être, à lui seul, un résultat suffisamment grave pour torpiller ce médicament. Il n’avait qu’une tâche à accomplir…. Prévenir les décès d’origine cardiovasculaire.
Cependant, le critère d’évaluation composite a été présenté comme un magnifique succès. Un succès suffisant pour obtenir l’approbation de la FDA et devenir un blockbuster d’un milliard de dollars par an. Le terme scientifique pour cela est « mettre du rouge à lèvres sur un cochon ».
Cependant, ces deux chiffres contiennent des anomalies bien plus importantes qui auraient dû, espérons-le, être relevées par le processus d’évaluation par les pairs — mais elles ne l’ont pas été. L’examen par les pairs, pour faire une parenthèse, est considéré comme une partie sacrée de la méthode scientifique. Cependant, même Richard Horton, rédacteur en chef de The Lancet, a fait une déclaration célèbre :
L’évaluation par les pairs est présentée au public comme un processus quasi sacré qui contribue à faire de la science notre conteur de vérité le plus objectif, mais nous savons que le système d’évaluation par les pairs est biaisé, injuste, irresponsable, incomplet, facilement manipulable, souvent insultant, généralement ignorant, occasionnellement stupide et souvent erroné.
Des mots forts, en effet, et qui ne sont même pas les miens.
Un peu de contexte :
Bref historique des décès d’origine cardiovasculaire
Tout d’abord, l’infarctus du myocarde (souvent appelé crise cardiaque) est de loin la cause la plus fréquente de décès d’origine cardiovasculaire. Il est suivi par l’accident vasculaire cérébral, dans un rapport d’environ trois pour un. Autrement dit, il y a environ trois décès par infarctus du myocarde pour chaque accident vasculaire cérébral [2].
Deuxièmement, l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral représentent, de loin, la plus grande partie des décès d’origine cardiovasculaire.
Plus de quatre décès par MCV (maladies cardiovasculaires) sur cinq sont dus à des crises cardiaques et à des accidents vasculaires cérébraux [3].
Je suis certain qu’il est possible de trouver des chiffres légèrement supérieurs ou inférieurs. Toutefois, il est largement reconnu que les crises cardiaques (principalement les infarctus du myocarde) et les accidents vasculaires cérébraux représentent la grande majorité des décès dus aux maladies cardiovasculaires. Dans un autre document, l’OMS indique que 85 % des décès dus aux maladies cardiovasculaires sont dus à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral [4].
Quelles sont les autres causes de décès d’origine cardiovasculaire ? L’insuffisance cardiaque en est une, bien qu’elle se termine généralement par un infarctus du myocarde comme événement terminal. Il peut également s’agir d’un infarctus de l’intestin (blocage d’un vaisseau sanguin important de l’intestin, entraînant une nécrose et la mort).
Vous pouvez avoir des situations où le cœur s’arrête tout simplement de battre, ce qui est souvent appelé une « crise cardiaque », mais n’est pas un infarctus du myocarde. Il peut s’agir de ruptures d’anévrisme aortique, par exemple, et la liste est longue. Toutefois, bien qu’ils soient nombreux, les « autres » décès dus à la maladie cardiovasculaire restent relativement rares.
Il convient ensuite de noter que la majorité des personnes qui meurent d’un infarctus du myocarde (ou d’un accident vasculaire cérébral) le font avant d’arriver à l’hôpital. Par conséquent, les améliorations apportées au traitement hospitalier, et il y en a eu beaucoup, ne peuvent pas avoir d’incidence importante sur la mortalité due à l’infarctus du myocarde (ou à l’accident vasculaire cérébral).
Enfin, il convient de souligner qu’environ un tiers des personnes victimes d’un infarctus du myocarde décèdent.
Après un premier infarctus du myocarde, en moyenne, 23 % des patients sont décédés avant d’arriver à l’hôpital et 13 % sont décédés pendant l’admission à l’hôpital ; ces taux augmentent avec l’âge. Après la sortie de l’hôpital, la mortalité cardiovasculaire était d’environ 10 % la première année et de 5 % par an par la suite, des taux qui n’étaient pas liés à l’âge ou au sexe. Le taux de mortalité annuel de 5 % a persisté indéfiniment. [5]
En bref :
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Environ 30 % des personnes victimes d’un infarctus du myocarde décèdent, dont les deux tiers avant d’arriver à l’hôpital.
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Les accidents vasculaires cérébraux et les infarctus du myocarde représentent environ quatre-vingt-cinq pour cent des décès d’origine cardiovasculaire.
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Les décès par infarctus du myocarde (IM) sont trois ou quatre fois plus nombreux que les décès par accident vasculaire cérébral.
Plus de détails sur les décès FOURIER — avec quatre anomalies majeures
Anomalie 1
Ici, je me concentre principalement sur l’IM, afin de garder cet article sous une certaine forme de contrôle. Commençons donc par le début.
Dans l’étude FOURIER :
Décès dus à un infarctus du myocarde groupe Repatha = 25
Décès dus à un infarctus du myocarde groupe placebo = 30
Ce qui semble être un chiffre très bas. Par ailleurs, étant donné qu’environ un tiers des personnes meurent d’un IM aigu, il aurait dû y avoir environ soixante-quinze infarctus dans le groupe Repatha et quatre-vingt-dix dans le groupe Placebo.
Voici les chiffres concernant le nombre total d’IM (mortels et non-mortels confondus)
Nombre total d’IM dans le groupe Repatha = 468
Nombre total d’IM dans le groupe placebo = 639
Au lieu d’un IM sur trois qui serait fatal, l’étude FOURIER a révélé qu’environ un infarctus sur vingt était fatal. En d’autres termes, le taux de mortalité était six fois moins élevé que prévu.
Le médicament ne peut pas être à l’origine de ce taux de mortalité exceptionnellement bas — par un mécanisme inconnu — car le pourcentage de réduction du nombre de décès par IM était encore plus élevé dans le groupe recevant le placebo.
De même, il peut n’avoir que peu ou pas de rapport avec un traitement hospitalier de qualité extraordinaire, car la plupart des gens meurent avant d’arriver à l’hôpital. Il ne nous reste donc plus qu’à nous poser la question suivante :
Taux de mortalité attendu à la suite d’un IM = ~33 %.
Taux de mortalité par IM dans FOURIER = 5 %.
Anomalie 2
La deuxième anomalie est qu’il y a eu plus de décès par accident vasculaire cérébral que par infarctus du myocarde (IM).
Regardons d’abord le groupe Repatha :
Décès dus à un infarctus du myocarde = 25
Décès dus à un accident vasculaire cérébral = 31
Quant au groupe placebo :
Décès dus à un infarctus du myocarde = 30
Décès dus aux accidents vasculaires cérébraux = 33
C’est d’autant plus difficile à comprendre que plus de 80 % des participants à l’étude FOURIER avaient déjà souffert d’un infarctus du myocarde. Cela signifie qu’un second infarctus était beaucoup plus probable qu’un accident vasculaire cérébral.
En outre, comme nous l’avons déjà mentionné, il est universellement admis que les IM sont beaucoup plus susceptibles d’être mortels que les accidents vasculaires cérébraux.
En 2019 (dernière année avant que COVID19 ne modifie les chiffres relatifs aux MCV de diverses manières), le nombre total de décès dus aux « maladies cardiaques » aux États-Unis était de 650 000 et celui des décès dus aux accidents vasculaires cérébraux de 150 000. Soit un rapport de 4,3 à 1 [6].
Si les statistiques sur les décès dus aux maladies cardiaques comprennent quelques décès qui ne sont pas des IM, ces « autres » représentent environ dix pour cent au maximum. Ainsi, les données du National Centre for Health Statistics montrent un ratio de quatre IM pour chaque accident vasculaire cérébral.
Dans l’étude FOURIER, les accidents vasculaires cérébraux ont été à l’origine de 15 % de décès supplémentaires par rapport aux IM, au lieu de quatre fois moins. Il s’agit là de la deuxième anomalie.
Anomalie 3
La troisième anomalie est une chose que vous avez peut-être remarquée vous-même. Cette étude comptait plus de vingt-sept mille participants, tous choisis spécifiquement pour présenter un risque très élevé de maladie cardiovasculaire. Plus de 80 % d’entre eux avaient déjà souffert d’un IM. Vingt pour cent avaient déjà subi un accident vasculaire cérébral et beaucoup présentaient d’autres facteurs de risque tels qu’une maladie artérielle périphérique. L’âge moyen était de 62 ans.
Bien que cette population ait été spécifiquement choisie pour présenter un risque extrêmement élevé, il n’y a eu que cinquante-cinq décès par IM au total, dans les deux volets de l’étude, sur une période de deux ans. Il s’agit d’un taux de mortalité d’un pour mille, par an. Reprenons ce passage du Journal of the American Medical Association (JAMA).
Après un premier infarctus du myocarde, en moyenne, 23 % des patients sont décédés avant d’arriver à l’hôpital et 13 % sont décédés pendant l’admission à l’hôpital ; ces taux augmentent avec l’âge. Après la sortie de l’hôpital, la mortalité cardiovasculaire était d’environ 10 % la première année et de 5 % par an par la suite, des taux qui n’étaient pas liés à l’âge ou au sexe. Le taux de mortalité annuel de 5 % a persisté indéfiniment.
Après un premier IM, le taux de décès d’origine cardiovasculaire est d’environ 10 % au cours de la première année. Le risque tombe ensuite à environ 5 % par an, année après année. Au moins soixante pour cent de ces décès seront dus à un IM. Cela représente un taux de mortalité continu, dû à l’IM, d’environ trois pour cent par an.
Au cours des années qui ont suivi cette étude du JAMA, les taux de mortalité ont chuté d’environ 30 %. Cela signifie que le taux actuel de mortalité par IM, dans les années qui suivent un premier infarctus, est plus proche de 2 % par an.
Taux de mortalité, par an, dans les études épidémiologiques = 2 %.
Taux de mortalité, par an, en FOURIER = 0,1 %.
Cela représente une différence de vingt fois dans les taux de mortalité attendus. C’est l’anomalie numéro trois.
Anomalie 4
La quatrième anomalie est peut-être la plus difficile à expliquer. Nous savons qu’environ quatre-vingt-cinq pour cent des décès d’origine cardiovasculaire sont dus à des infarctus du myocarde et à des accidents vasculaires cérébraux. Pourtant, dans l’étude FOURIER, la grande majorité des décès d’origine cardiovasculaire ont été enregistrés comme « autres ».
Dans le groupe placebo de l’étude :
Décès dû à un infarctus du myocarde = 30
Décès dû à un accident vasculaire cérébral = 33
Autres décès cardiovasculaires = 177
Dans le groupe Repatha :
Décès dû à un infarctus du myocarde = 25
Décès dû à un accident vasculaire cérébral = 31
Autres décès cardiovasculaires = 195
Étant donné qu’il y a eu cent quatre-vingt-quinze « autres » décès cardiovasculaires dans le groupe Repatha, on s’attendrait à ce qu’il y ait environ treize cents décès dus à des IM et à des accidents vasculaires cérébraux. Au lieu de cela, il y en a eu cinquante-six, soit vingt-trois fois moins que le taux attendu.
Là encore, il ne peut s’agir d’un effet du Repatha, car les chiffres sont pratiquement les mêmes pour le groupe placebo. Il s’agit de l’anomalie numéro quatre.
Quatre anomalies significatives dans l’étude FOURIER
Anomalies :
1. Le taux de mortalité à la suite d’un IM est plus de six fois inférieur aux prévisions.
2. Le rapport des décès entre l’IM et l’accident vasculaire cérébral est biaisé, peut-être jusqu’à quatre fois.
3. Le taux de mortalité global dû aux IM est vingt fois moins élevé que prévu.
4. Il y a jusqu’à vingt-trois fois moins de décès par IM et accident vasculaire cérébral que ce que l’on pourrait attendre, compte tenu du nombre d’« autres » décès d’origine cardiovasculaires.
Quand vous voyez des données aussi éloignées de la norme et qui partent dans toutes sortes de directions, vous vous demandez comment cela peut-il se produire ? C’est alors que l’on se met à la recherche de l’autre planète qui doit être là. Dans ce cas, vous ne cherchez pas une planète de la taille de Pluton. Elle est au moins aussi grande que Jupiter.
Quel nom lui donneriez-vous ? Je l’appellerais la planète or. Car l’or, comme chacun sait, est un élément très dense, entouré d’un champ monétaire massif, capable de déformer le tissu même de l’intégrité des données.
Si l’on m’avait demandé de participer à l’évaluation de ce document, ce qui est très improbable — bien que j’aie évalué de nombreux documents au fil des ans. J’aurais demandé aux auteurs comment diable ils pouvaient expliquer ces chiffres. « Vous aviez un taux de mortalité par IM de 5 %, et les décès par IM et accident vasculaire cérébral étaient quatre fois moins élevés que les “autres” décès d’origine cardiovasculaires ? Et ce n’est que pour commencer. Que se passe-t-il ici ? »
Peut-être pouvons-nous encore poser ces questions ? Si je me trompe ou si j’ai manqué quelque chose d’essentiel, j’aimerais bien qu’on me l’explique.
Vous pensez que des jeux étranges avec les données ne sont pas possibles, ne peuvent pas être joués ?
Je terminerai en examinant très brièvement une autre étude appelée EXCEL. Il s’agissait d’une comparaison entre les pontages aorto-coronariens (CABG) et les interventions cardiovasculaires percutanées (ICP), c’est-à-dire la pose d’un stent. Il est allégué qu’à mi-parcours de l’essai, la définition de l’infarctus du myocarde a été modifiée.
Un chirurgien, David Taggart, s’est montré très critique :
Taggart a déclaré qu’il pensait que l’essai avait été truqué pour montrer un avantage de l’ICP par rapport à la chirurgie du pontage aorto-coronarien chez les patients atteints de LMCAD (maladie de l’artère coronaire principale gauche).
Ce qui s’est passé dans l’étude EXCEL est une honte : à mi-chemin de l’essai, la définition de l’infarctus du myocarde a été modifiée [7].
Le message à tirer de cela est qu’il n’est plus toujours possible de croire aux données elles-mêmes. Encore moins en l’interprétation de ces données. Et lorsque je vois des chiffres que je ne peux tout simplement pas croire, je me demande si je devrais les croire ou non. C’est une bien triste situation pour la recherche médicale.
Vous avez peut-être remarqué que j’ai été exceptionnellement prudent dans l’utilisation des mots dans cet article. Principalement en raison de la proximité de la planète Or. Beaucoup d’or paie beaucoup d’avocats.
Nous verrons, ensuite, les placebos et les essais cliniques en double aveugle.
Texte original : https://brokenscience.org/research-manipulation-part-v-looking-even-closer/
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1 Composite endpoints; Lia M. Palileo-Villanueva, Antonio L. Dans; Journal of Clinical Epidemiology, Volume 128, December 2020.
2 Deaths registered in England and Wales; Office for National Statistics, UK.
3 Cardiovascular diseases; World Health Organization website.
4 Cardiovascular diseases (CVDs); World Health Organization website.
5 The Underlying Risk of Death After Myocardial Infarction in the Absence of Treatment; Malcolm R. Law, FRCP, Hilary C. Watt, MSC, Nicholas J. Wald, FRCP; JAMA Internal Medicine, November 25, 2002.
6 The Leading Causes of Death in the US for 2020; Farida B. Ahmad, MPH, Robert N. Anderson, PhD; JAMA, March 31, 2021.
7 Former EXCEL Investigator Alleges Trial Manipulation, Prompting Vehement Denials; Michael O’Riordan; tctMD, October 07, 2019.