Traduction libre
8 mai 2024
La première fois que j’ai pris conscience qu’il était virtuellement impossible de mener de nombreux essais cliniques en aveugle, c’était lors de l’utilisation de l’AZT pour traiter le SIDA. Voici un court extrait d’un blog écrit par un médecin qui a vécu la crise du SIDA :
« La raison pour laquelle les essais cliniques randomisés contrôlés par placebo sont réalisés en aveugle (de sorte que ni l’investigateur ni le participant ne savent qui reçoit le placebo ou le médicament actif) est de minimiser les biais. Le biais peut influencer le résultat qui pourrait être attribué à tort à un effet du médicament.
Mais il est impossible d’aveugler un essai utilisant l’AZT. Le médicament provoque des changements dans les numérations sanguines de routine que les enquêteurs doivent voir. Par conséquent, nous devons conclure que les chercheurs pouvaient savoir qui recevait l’AZT ou le placebo ». [1]
La seule chose que je changerais ici, c’est le mot « pouvait ». Comme dans « nous devons conclure que les enquêteurs pouvaient savoir qui recevait l’AZT ou le placebo ». Il ne peut y avoir de « pourrait ». Il n’y a que « devrait ». Parce qu’il est tout simplement impossible de croire que les enquêteurs ne savaient pas qui prenait de l’AZT. Ils avaient un accès direct aux analyses de sang qui les renseignaient.
En outre, les participants à cet essai original sur le SIDA savaient également s’ils prenaient le médicament ou le placebo. En effet, nombre d’entre eux se sont rendus dans des laboratoires privés pour effectuer des analyses de sang afin de le découvrir par eux-mêmes. À ce moment-là, beaucoup de ceux qui avaient reçu le placebo ont directement traversé la frontière mexicaine pour se procurer de l’AZT (probablement très douteux).
Non, ce n’était certainement pas le meilleur essai jamais réalisé. Cependant, lorsque les résultats ont été publiés, il a été largement proclamé que l’AZT avait sauvé des vies. Mais ce n’était pas le cas. C’est la chose la plus positive que je puisse dire sur ce médicament toxique et terrible qu’est l’AZT. Mais cela met en évidence un problème majeur lié à l’utilisation de placebos dans les essais cliniques. À savoir que l’effet du médicament actif est souvent visible, d’une manière ou d’une autre.
Biomarqueurs et autres moyens de savoir que vous prenez le médicament actif.
Si vous donnez à quelqu’un un médicament qui abaisse sa tension artérielle, alors la tension artérielle sera abaissée. C’est ce que font ces médicaments. Il n’est pas possible de garder cela secret. Une grande partie de tout essai clinique portant sur un agent hypotenseur consistera à mesurer la pression artérielle de manière répétée, puis à la noter. Ainsi, dans presque tous les cas, les chercheurs sauront qui prend le médicament.
Les patients peuvent également mesurer leur tension artérielle chez eux s’ils le souhaitent. « Oh! regardez, elle a baissé quand j’ai commencé l’essai clinique, je me demande ce que cela peut bien vouloir dire ». Ils peuvent également se rendre chez leur médecin généraliste pour un contrôle.
De la même manière, si vous administrez un médicament qui réduit le taux de sucre dans le sang, cette réduction du taux de sucre dans le sang sera observable. Tout le monde peut acheter un appareil relativement bon marché pour mesurer sa propre glycémie. Ou rendez-vous chez votre médecin de famille pour un test HBA1c.
Si vous étudiez un agent abaisseur de cholestérol, le taux de cholestérol diminuera chez les personnes qui prennent le médicament. Vous ne pouvez certainement pas le cacher aux chercheurs. En fait, vous ne pouvez pas non plus le cacher aux participants. Le fait est que si vous administrez un médicament qui a un effet mesurable (sans tenir compte des effets secondaires), l’essai en double aveugle est impossible.
Il y a quelques années, j’ai été invité à donner une conférence à la Scottish Lipid Society (Société Écossaise des Lipides), croyez-le ou non, compte tenu de mon opinion sur les statines et la réduction du cholestérol en général. Une autre conférence a été donnée par l’investigateur principal britannique de l’étude FOURIER. Un essai sur lequel j’ai écrit en long et en large.
À un moment donné, l’investigateur principal a mentionné qu’un participant à l’essai lui avait dit qu’il savait qu’il prenait le placebo. Lorsqu’on lui a demandé comment, le participant a répondu : « Parce que mon LDL/cholestérol n’a pas baissé ». Il avait vu le résultat d’une analyse de sang effectuée chez son médecin généraliste.
Donc, oui, il savait. Son médecin généraliste savait, et les enquêteurs le savaient manifestement. Tout le monde savait. Pourtant, cet essai a été publié en prétendant qu’il avait été réalisé en double aveugle. Combien d’autres participants savaient qu’ils prenaient un placebo ou le médicament actif ? Il n’existe aucune étude à ce sujet. Mais à mon avis, presque tout le monde le découvre, d’une manière ou d’une autre.
La ligne officielle est que personne n’en a la moindre idée. Le double aveugle est toujours parfait. Mais si vous ne posez jamais la question « Saviez-vous que vous preniez le médicament ou le placebo ? », vous pouvez toujours prétendre que Le double aveugle était parfait. « Hé, personne ne m’a rien dit. »
À ce stade, si vous croyez vraiment qu’un être humain moyen peut participer à une étude clinique, dans certains cas d’une durée de cinq ans, sans avoir besoin de savoir ce qu’il prend, levez la main. Et qu’il le découvre par la suite. Levez également la main si vous ne croyez pas que les enquêteurs examinent les résultats de divers tests et concluent que le participant auquel ils s’adressent prend ou ne prend pas le médicament.
Dès que quelqu’un le sait, le double aveugle disparaît et le biais entre en ligne de compte. C’est précisément ce que le double aveugle est conçu pour éviter.
Comment cela peut-il affecter les résultats des essais eux-mêmes ?
Certains résultats d’essais ne peuvent être faussés. Si une personne meurt, elle est morte.
Cependant, il y a beaucoup d’autres choses qui sont loin d’être en noir et blanc. Un petit accident vasculaire cérébral transitoire, par exemple. Les symptômes peuvent être vagues. Une période de confusion ou des difficultés à se lever. Un peu d’engourdissement et de picotements. L’imagerie cérébrale montre quelques éléments qui peuvent, ou non, correspondre aux symptômes. Il n’existe pas de test définitif. Un médecin peut dire qu’il s’agit d’un accident vasculaire cérébral, un autre non.
Et qu’en est-il d’une crise cardiaque ? Une douleur thoracique qui dure depuis une heure environ. L’électrocardiogramme montre quelques signes qui peuvent ou non correspondre à un infarctus. Les enzymes cardiaques augmentent légèrement. Crise cardiaque ou pas ?
Si vous pensez que le diagnostic est simple, vous devriez vraiment essayer de lire la Quatrième définition universelle de l’infarctus du myocarde (2018). Il existe quatre types majeurs d’infarctus du myocarde, avec de nombreuses pages sur les lésions du myocarde, qui pourraient être ou ne pas être un infarctus. Le document compte plus de trente pages.
« Pour parvenir à un diagnostic d’infarctus du myocarde à l’aide des critères énoncés dans ce document, il faut intégrer les résultats cliniques, les schémas de l’électrocardiogramme, les données de laboratoire, les observations issues des procédures d’imagerie et, à l’occasion, les résultats pathologiques, le tout envisagé dans le contexte de l’horizon temporel au cours duquel l’événement suspecté s’est déroulé » [2].
Bien sûr, un accident vasculaire cérébral ou une crise cardiaque grave sont des situations simples à identifier. Mais les zones grises couvrent une très grande partie de la population de votre essai. Les décisions sont complexes. Elles nécessitent « l’intégration des résultats cliniques, des schémas de l’électrocardiogramme, des données de laboratoire, des observations issues des procédures d’imagerie et, à l’occasion, des résultats pathologiques » [2].
Si l’une des constatations cliniques prises en compte est le taux de cholestérol, il est inévitable que vous ayez moins de chances de diagnostiquer un accident vasculaire cérébral ou une crise cardiaque chez les personnes dont le taux de cholestérol est très bas.
Par conséquent, les participants à l’essai qui prennent un médicament réduisant le taux de LDL/cholestérol seront nettement moins susceptibles de faire l’objet d’un diagnostic d’accident vasculaire cérébral mineur ou de crise cardiaque que ceux qui prennent un placebo.
C’est exactement de cette manière que les biais s’introduisent dans les essais cliniques. Le double aveugle est la principale technique pour éviter cela. Mais si le double aveugle n’existe pas vraiment, alors quoi ? Alors, les résultats de votre essai deviennent peu fiables. Les gens commencent à voir ce qu’ils veulent voir — comme ils ont tendance à le faire. Et ce qu’ils voient favorisera inévitablement le médicament par rapport au placebo. Et les problèmes avec le double aveugle ne s’arrêtent pas là.
Dévoilement officiel du double aveugle
Imaginez que vous participiez à un essai clinique utilisant un agent abaissant le cholestérol. Que pensez-vous qu’il se passe si vous êtes admis à l’hôpital, quelle qu’en soit la raison ?
« En cas d’urgence médicale ou d’affection grave survenant pendant qu’un participant prend part à une étude, il se peut que le participant ne puisse pas être traité de manière adéquate si les médecins ne savent pas quel traitement il a reçu. Dans de telles situations, la levée de la confidence double aveugle peut s’avérer nécessaire » [3].
Oui, bien sûr, le personnel médical doit être au courant. Sinon, comment pourra-t-il vous soigner ? Ce nouveau médicament expérimental peut avoir des interactions avec d’autres médicaments qu’ils veulent prescrire. Il peut avoir des effets sur le cœur, les poumons ou les reins. Vous pourriez être mis en danger par ignorance.
Le personnel médical doit donc savoir si vous prenez le médicament ou le placebo. Il doit également savoir exactement ce qu’est ce médicament et ce qu’il fait. À ce stade, ils ne sont plus aveuglés non plus. Le laboratoire pharmaceutique est également au courant et peut donc « conseiller » sur la manière de prendre en charge le patient. À ce stade, le participant à l’essai, les investigateurs, le laboratoire pharmaceutique et le personnel médical ne sont plus aveuglés.
Résumé
L’essai clinique en double aveugle contrôlé par placebo est un mythe. C’est un mythe auquel il est commode de croire pour toutes les personnes impliquées dans les essais cliniques. Ne rien entendre, ne rien voir, ne rien dire (de mal). En réalité, dans la plupart des essais cliniques, l’aveuglement est imparfait, au mieux. Et complètement inefficace, au pire.
Cela n’a peut-être pas beaucoup d’importance dans les essais portant sur des analgésiques, par exemple. Mais lorsqu’il s’agit d’événements cliniques majeurs tels que les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux, le dévoilement pose un problème majeur. Il permet d’introduire des biais cliniques qui peuvent facilement influencer les résultats, au point de les rendre pratiquement insignifiants. C’est ce que j’examinerai par la suite.
Références :
1. Remembering the Original AZT Trial; Joseph Sonnabend, MD; POZ; January 29, 2011.
2. Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction (2018); Kristian Thygesen, et al., Circulation; August 24, 2018.
3. Within-trial decisions: Unblinding and termination; EUPATI website. Update November 11, 2016.
Texte original: https://brokenscience.org/research-manipulation-part-viii-placebos-trial-blinding-and-biomarkers/