Pourquoi il est important que les essais contrôlés par placebo ne puissent jamais être reproduits
13 novembre 2024
Dans mon dernier article, j’ai souligné le problème croissant de la crise de la reproductibilité dans le domaine scientifique. De plus en plus souvent, lorsque des chercheurs tentent de reproduire des expériences ou des essais réalisés par d’autres, elles n’y parviennent pas. Pas toujours, mais dans la majorité des cas.
C’est un problème majeur, qui ne cesse de s’aggraver, mais dans le domaine des essais médicaux contrôlés par placebo, l’obstacle de la réplication est encore plus élevé. En effet, une fois qu’un essai contrôlé par placebo a démontré un bénéfice significatif, il ne peut jamais être reproduit. Il serait en effet contraire à l’éthique de refuser un traitement dont l’efficacité vient d’être « prouvée ».
Appelleriez-vous cela un « dilemme cornélien (Catch 22) » ou une « double indemnité » ? Ou le crime parfait ? Falsifiez vos recherches une fois, et elles ne pourront jamais être réfutées. Ou, pour être plus charitable, si vos résultats sont erronés, personne ne pourra jamais prouver le contraire. Vos résultats resteront indéfiniment valables.
Que faire si l’on soupçonne qu’un essai contrôlé par placebo contient des erreurs significatives ? Étant donné l’impossibilité de répéter l’étude, la seule chose qui reste à faire est de rechercher des erreurs ou des anomalies évidentes. Il faut toujours garder à l’esprit que rien ne peut être prouvé sans l’ombre d’un doute, à moins de trouver un moyen de refaire l’étude.
C’est dans cet esprit que je vais remonter dans le temps pour examiner plus en détail l’étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study). Le choix de cet essai particulier s’explique par plusieurs raisons.
Tout d’abord, parce que l’étude 4S est l’essai sur les statines le plus influent et le plus important jamais réalisé. Elle a pratiquement jeté les bases pour que les statines deviennent la classe de médicaments la plus prescrite de tous les temps. Deuxièmement, elle a montré, de loin, le plus grand bénéfice des statines dans toutes les études contrôlées par placebo.
Elle a été publiée il y a plus de trente ans et n’a jamais été sérieusement remise en question. Bien qu’elle contienne au moins une anomalie très étrange. Pour laquelle je n’ai jamais pu trouver d’explication. Et plus je l’examine, plus l’anomalie devient étrange. Afin d’expliquer pleinement pourquoi il s’agit d’une anomalie, je dois établir un certain contexte.
L’effet immédiat des statines — dans toutes les autres études
Les statines ont fait l’objet de très nombreuses études. Des centaines. Elles ne sont pas toutes directement comparables, loin de là. Certaines ont été réalisées à l’aide de placebos, d’autres ont comparé une statine à une autre. D’autres encore ont comparé une forte dose à une faible dose de la même statine. Quelques-unes ont été menées chez des patients à haut risque, d’autres ont examiné les effets des statines chez les patients atteints de diabète.
Tout cela rend la comparaison entre les études quelque peu délicate, car il s’agit de populations différentes et de conceptions d’essais différentes. Toutefois, tous les essais sur les statines (pour lesquels les données ont été rendues disponibles) ont permis de dégager une conclusion cohérente, à savoir que le bénéfice de la prise de statines apparaît presque immédiatement.
Vous trouverez ci-dessous la courbe de survie cumulative de l’étude « mortality across all age groups of individuals with significant coronary disease, including very elderly patients (La mortalité dans tous les groupes d’âge des individus atteints de maladie coronarienne significative, y compris chez les patients très âgés) » publiée dans le Journal of the American college of cardiology.
Oubliez, pour l’instant, les taux de survie eux-mêmes. Je voudrais plutôt que vous vous concentriez sur le fait que les courbes de survie se séparent très tôt. Les personnes qui ne prenaient pas de statines ont commencé à mourir à un rythme plus élevé dès le premier jour, pratiquement. (Les courbes se rejoignent ensuite avant qu’il n’y ait, pendant une période de trois ans, pas une seule personne prenant des statines qui décède….). Un sujet à aborder une autre fois peut-être, où nous pourrons discuter du biais massif inhérent à cette étude et à d’autres études de ce type).
Bien que cette étude porte à peu près sur le même type de population que l’étude 4S, ce n’était pas une étude randomisée contrôlée par placebo. Elle a plutôt examiné l’impact des statines par rapport à l’absence de statines sur différents groupes d’âge souffrant d’une maladie cardiovasculaire importante. Le graphique couvre les personnes âgées de soixante-cinq à soixante-dix-neuf ans. En bref, c’est similaire à l’étude 4S, bien que ce ne soit pas exactement la même chose.
Vous trouverez ci-dessous un autre graphique de « survie », qui compare à nouveau les statines à l’absence de statines. L’échelle utilisée ici est en mois, et non en jours ou en années. Ce graphique est également présenté « à l’envers », la mortalité augmentant progressivement plutôt que la survie diminuant. Personne ne présente jamais les données de la même manière ni sur le même groupe de personnes. (Ce groupe présentait un risque très élevé, il s’agissait de patients sous dialyse ayant subi une crise cardiaque, ce qui explique qu’environ 50 % d’entre eux étaient décédés après quatre ans).
Comme précédemment, on observe une séparation rapide de la mortalité globale, avec une divergence claire apparaissant vers trois mois. À douze mois, les lignes de mortalité sont aussi éloignées que possible l’une de l’autre.
Vous trouverez ci-dessous une autre étude portant sur l’incidence cumulative des maladies coronariennes (crises cardiaques) et des accidents vasculaires cérébraux chez les hommes et les femmes prenant des statines ou n’en prenant pas. Une fois de plus, la séparation commence immédiatement. Les lignes en pointillé représentent les personnes prenant le placebo.
Voici maintenant deux autres graphiques, le premier provenant de l’étude JUPITER, qui a eu une grande influence. Dans cette étude, le taux de mortalité était faible, car il s’agissait d’une étude de prévention primaire (pas de maladie cardiovasculaire connue auparavant, c’est-à-dire pas d’accident vasculaire cérébral ou d’infarctus dans le passé). L’axe des x couvre quatre années. L’axe des x couvre quatre années (l’axe des y augmente en centièmes de pour cent).
Le graphique suivant porte sur la mortalité après l’insertion d’un stent (intervention percutanée PCI). Comme vous pouvez le constater, le bénéfice de la statine apparaît après quelques jours, atteignant une signification statistique après moins d’un mois.
Ces études et ces graphiques portent sur des populations différentes, présentant des risques très différents de décès cardiovasculaire et/ou global. Cependant, une chose ressort : le bénéfice de la prise de statines apparaît presque immédiatement. Souvent en quelques jours.
Je tiens à préciser que ces cinq études ne sont pas des exceptions. Le même effet est observé dans presque toutes les études sur les statines — lorsque de tels graphiques de survie ont été publiés.
Pourquoi est-ce important ?
Un peu plus de contexte supplémentaire — Comment les statines sont censées fonctionner.
La raison d’être des statines, en tant que classe de médicaments, est qu’elles ont été trouvées efficaces pour réduire les taux de lipoprotéines de faible densité (LDL). Cette action est souvent appelée, à tort, réduction du « cholestérol ». Les deux termes sont souvent utilisés de manière interchangeable, ce qui ne fait que compliquer les choses.
On pense que les lipoprotéines de faible densité sortent de la circulation sanguine et pénètrent dans la paroi artérielle, où elles s’agglutinent, provoquant des épaississements et des rétrécissements appelés plaques d’athérome — également connues sous le nom d’athérosclérose. Cette « maladie » porte de nombreux autres noms interchangeables.
L’idée qui sous-tend les essais sur les statines est que plus le taux de LDL est élevé, plus les dépôts se produiraient rapidement. Par conséquent, si l’on abaisse le taux de LDL, les dépôts ralentissent et la progression de l’athérosclérose (épaississement et rétrécissement des artères) est également ralentie, voire stoppée.
Compte tenu du mécanisme d’action proposé, on ne s’attendrait certainement pas à observer un effet bénéfique immédiat sur les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux, car on sait que l’athérosclérose met des dizaines d’années à se développer. Et ce n’est qu’une fois qu’elle s’est développée qu’elle entraîne des crises cardiaques et des accidents vasculaires cérébraux. Pour citer l’American Journal of Medicine:
« L’athérosclérose se développe sur une période de 50 ans, débutant dès l’adolescence ».
Et d’après le papier du 4S lui-même :
« La progression des lésions coronariennes athérosclérotiques prédit clairement les événements coronariens ultérieurs ».
Si l’on ralentit ou arrête le dépôt de LDL dans le groupe statine d’un essai clinique, il est clair qu’il faudra un certain temps avant que cela ne se traduise par une différence mesurable dans les « événements coronariens ». Combien de temps ?… des années peut-être.
Cependant, comme nous venons de le voir, les statines ont un effet bénéfique immédiat. Qu’est-ce que cela signifie ? Cela signifie que les statines doivent avoir d’autres effets qui agissent beaucoup plus rapidement. Ou, pour le dire autrement, les statines ne se contentent pas d’abaisser le taux de LDL, elles accomplissent de nombreuses autres actions en parallèle. Certaines d’entre elles, voire toutes, sont potentiellement bénéfiques. (Le terme technique pour ce type d’action, avec n’importe quel médicament, est celui d’« effets pléiotropes » : des actions qu’un médicament exerce en plus de son mécanisme d’action principal).
Commençons par examiner une action protectrice potentielle. Les statines possèdent de puissants agents anticoagulants (elles ralentissent ou empêchent la coagulation du sang). Voici un extrait de l’article « Statins effects on blood clotting, a review ».
« Des études expérimentales indiquent que les statines modifient la coagulation sanguine à différents niveaux. Les statines produisent des effets anticoagulants en réduisant l’expression du facteur tissulaire et en augmentant l’expression de la thrombomoduline endothéliale, ce qui entraîne une réduction de la production de thrombine. Les statines altèrent le clivage du fibrinogène et réduisent la production de thrombine ».
Il existe de nombreux autres effets bénéfiques des statines, qui pourraient également apporter un bénéfice rapide.
Les statines sont :
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Anti-inflammatoires
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Anitoxydantes
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Protectrice contre la prolifération des muscles lisses vasculaires (un élément clé du processus ASCVD)
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Vasodilatatrices/dilatent les vaisseaux sanguins, réduisant ainsi la pression artérielle
Si vous tapez les mots « statines » et « effets pléiotropes » dans Google, vous obtenez, ou du moins j’ai obtenu, 339 000 résultats. La plupart proviennent de revues médicales évaluées par des pairs.
Chacune de ces actions, voire toutes, pourraient avoir des effets bénéfiques immédiats sur le risque cardiovasculaire. En particulier leur action anticoagulante. L’aspirine, par exemple, a été initialement développée pour abaisser la température et soulager la douleur. On a ensuite découvert qu’elle avait une action anticoagulante importante. C’est sur cette base qu’elle est administrée aux patients lors d’une crise cardiaque afin de réduire la formation de caillots sanguins qui obstruent les artères.
Il est désormais bien connu que l’aspirine agit très rapidement pour réduire la mortalité due aux maladies cardiovasculaires. Et son effet est presque immédiat. Les nouveaux anticoagulants tels que le clopidogrel ont remplacé l’aspirine en cas d’événement aigu, en combinaison avec la pose de stents. Il est intéressant de noter que les courbes de survie de l’aspirine sont presque exactement les mêmes que celles des statines.
Voici un graphique de l’aspirine (ASA) par rapport à l’absence d’aspirine (No ASA) après la sortie de l’hôpital après une admission pour angor instable (les anticoagulants plus modernes ne peuvent pas être testés contre un placebo, pour les raisons exposées à plusieurs reprises dans cet article).
Rassemblons quelques éléments. Nous connaissons les éléments suivants :
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Les statines ont des effets bénéfiques immédiats sur les événements cardiovasculaires.
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Cela ne peut pas être dû à la réduction des LDL.
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Les statines ont de nombreuses autres actions « pléiotropes » qui pourraient bien expliquer leur effet bénéfique rapide.
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Compte tenu de tous les effets pléiotropes connus, la découverte d’un bénéfice immédiat avec les statines n’est pas une surprise. En effet, il serait surprenant de ne pas constater un bénéfice immédiat.
Que montre l’étude 4S ?
Le graphique ci-dessous est tiré de l’essai lui-même. Contrairement aux autres études, deux lignes de survie sont bloquées ensemble pendant environ dix-huit mois (j’ai ajouté la ligne à ~18 mois pour rendre les choses plus claires) puis se séparent soudainement. La ligne du placebo baisse, tandis que celle de la statine ne bouge pas — pendant environ six mois. Ce qui nous donne la séparation initiale.
Pour être aussi indulgent que possible, les chercheurs de l’étude 4S ont trouvé quelque chose que personne d’autre n’a découvert. À savoir qu’il n’y avait aucun avantage à prendre des statines pendant plus de dix-huit mois. Puis, tout à coup, les lignes de survie se séparent.
C’est une anomalie, et cela représente un signal d’alerte majeur. (Imaginez qu’ils aient arrêté l’essai au bout de dix-huit mois).
En changeant légèrement l’approche, qui a assuré le suivi, le traitement et l’analyse des données pour l’étude 4S — utilisant la simvastatine, un médicament de Merck.
Bureaux de suivi : Merck Sharp & Dohme. G Renstrom Moen, J Hylerstedt ; V Larsen ; S Lillsjo ; R Nyberg ; C Eriksen, D Fogh Nielsen, T Musliner, R Greguski
Centre de traitement des données : Irving K Hwang. Laboratoires de recherche Merck, Woodbridge, New Jersey.
Analyse des données : T Cook (Laboratoires de recherche Merck).
Que savons-nous d’autre sur les nombreux essais concernant les statines ? Tiré de Scientific American :
« En 2007, des chercheurs ont examiné tous les essais publiés qui visaient à étudier les avantages d’une statine. Ce sont des médicaments anti-cholestérol qui réduisent le risque de crise cardiaque et qui sont prescrits en très grande quantité…
« Cette étude a recensé 192 essais au total, comparant une statine à une autre, ou comparant une statine à un autre type de traitement. Une fois que les chercheurs ont pris en compte d’autres facteurs (nous verrons plus tard ce que cela signifie), ils ont constaté que les essais financés par l’industrie étaient vingt fois plus susceptibles de donner des résultats favorables au médicament testé. »
Comme je l’ai dit au début de cet article, il y a une crise de réplication dans la science, et il y a un obstacle à la réplication dans les essais cliniques contrôlés par placebo. En effet, on ne peut jamais refaire ces essais, même si on le souhaite. En outre, les essais financés par l’industrie posent un autre problème, en ce sens qu’ils sont remarquablement efficaces pour trouver des avantages à leurs propres médicaments et pour montrer ce qu’on attend d’eux.
Avec l’étude 4S, nous avons constaté le plus grand bénéfice jamais enregistré dans un essai contrôlé par placebo. Mais nous avons également relevé une anomalie très étrange. Avant le début de l’essai, on pensait qu’il faudrait un certain temps avant d’observer un quelconque bénéfice à la prise d’une statine. Et c’est ce qui s’est passé dans l’étude 4S. Cependant, cet effet n’a été observé nulle part ailleurs. Une situation qui aurait dû tirer la sonnette d’alarme, non seulement à propos de l’anomalie, mais aussi à propos de l’essai lui-même.
Si je cherchais un essai à reproduire, je serais très intéressé à refaire le 4S. Cependant, même si je trouvais les centaines de millions de dollars nécessaires pour le faire, je serais bloqué. Les règles sur les placebos interdisent toute tentative de reproduire cet essai. Ce qui nous laisse où ?
RÉFÉRENCES :
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Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S); The Lancet; November 19, 1994.
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Moderate to high intensity statin in dialysis patients after acute myocardial infarction-A national cohort study in Asia; Atherosclerosis; September 27, 2017.
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Utilité de la pravastatine dans la prévention primaire des événements cardiovasculaires chez les femmes : Analysis of the Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese (MEGA Study); Circulation ; January 29, 2008.
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Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein; The New England Journal of Medicine; 20 novembre 2008.
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Early and Sustained Survival Benefit Associated With Statin Therapy at the Time of Percutaneous Coronary Intervention; Circulation; December 31, 2001.
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La pathologie de l’athérosclérose : Plaque Development and Plaque Responses to Medical Treatment; The American Journal of Medicine; janvier 2009.
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Essai sans erreur : How Pharma-Funded Research Cherry-Picks Positive Results [Extrait]; Scientific American; 13 février 2013.
Texte original : https://brokenscience.org/the-4s-study-in-some-more-detail/